Главный герой игры — Айзек Кларк, спасшийся с планетарного космического корабля USG «Ишимура». Действие второй части игры разворачивается спустя три года после окончания сюжета первой, на плотно населённой космической станции, носящей название «Самотёк» (англ. Sprawl), которая расположена на спутнике Сатурна — Титане. Психическое расстройство, вызванное артефактом, никуда не делось и продолжает влиять на Айзека. Церкви Юнитологии и правительству по-прежнему отведено существенное место в сюжетной линии. Игра начинается в больнице, находящейся на борту «Самотёка». Кларк становится свидетелем кошмара, творимого инфекцией некроморфов, и всё начинается снова… 

• Станция Мегаполис охвачена хаосом: Враги пытаются захватить этот огромный космический город, и Айзек вновь предстоит сражаться за свою жизнь. На пути к спасению вам предстоит прорваться через Церковь юнитологии, пролететь над солнечными батареями и пройти опасную охраняемую зону.
• Победите свой страх: За каждым поворотом вас будут поджидать как уже знакомые, так и совершенно новые невероятные существа. Используйте новые разрушительные инструменты, чтобы обратить врага в бегство. Прибивайте некроморфов к стенам выстрелами из Javelin, разрывайте их на куски взрывами мощных мин-ловушек, превращайте куски тел в смертоносное оружие с помощью телекинеза. Вы даже сможете выбросить врагов космос, пробив дыру в обшивке станции!
• Сражения при нулевой гравитации: Новый защитный костюм Айзека открывает еще больше возможностей для передвижения при нулевой гравитации. Исследуйте отдаленные уголки станции Мегаполис, осваивайте навыки боя в невесомости и решайте основанные на законах физики головоломки.
• Режим коллективной игры в Интернете: Впервые вы сможете испытать ужас вторжения некроморфов вместе с друзьями. Участвуйте в сражениях на станции Sprawl - и стратегически расчленяйте других игроков.